Pankreasın Nöroendokrin Tümörleri

Pankreas nöroendokrin tümörleri (PNT), insülinoma, gastrinoma, glukagonoma ve somatostatinoma gibi fonksiyonel, hormon üretimi yapmadıkları için klinik sendromlara yol açmayan nonfonksiyenel tümörlerden oluşur. Tüm pankreas tümörlerinin %1-5’ini oluşururlar. Her yaşta görürebilirsede sıklıkla 4-6. dekatlarda ortaya çıkar. Erkeklerde hafifçe daha sık (% 55.2/44.8) görülürler.

Pankreas adeno karsinomlarından ayırımı mutlaka yapılmalıdır. Karaciğer metastazı varlığında bile prognozları karsinoma göre çok daha iyidir. 

PNT’ler duktal epitel ya da asiner sistemdeki pluripotent hücrelerden differansiyasyon yoluyla gelişmektedirler.

PNT’lerin çoğunluğu sporadik vakalardır, ancak Multiple Endokrin Neoplazi tip 1 (MEN 1), Von Hippel Lindau sendromu (VHL), nörofibramatosis tip 1 (NF1) tuberosus sclerosis (TS) gibi herediter endokrin hastalıkların bir parçası olarak ta karşımıza çıkabilirler. 

KLİNİK ÖZELLİKLER

PNT’nin klinik özellikleri tümörün fonksiyonel olup olmaması ve hangi hormonu ürettiğine bağlı olarak değişiklik gösterir. 

Hormon üretimi yapan tümörler, bu özellikleri ile ön plana çıkarken, nonfonksiyonel olanlar genellikle kitle etkisi ya da metastazları ile ortaya çıkar. Fonksiyonel olan tümörlerde tanı radyolojik yöntemlerden çok, biyokimyasal olarak konulur. Ayrıca çoğu zamanda PNT’leri başka sebeplerle yapılan görüntüleme yöntemleri ile tesadüfi olarak bulunurlar. Çoğunluğu malign olmasına karşın ağır seyirli tümörlerdir, bunun tek istisnası insülinomalardır. İnsülinomaların çok büyük bölümü selimdir. Ancak diğerleri karaciğer metastazına yol açarlar, olguların %50-60’ında daha tanı konduğunda karaciğer metastazı vardır. Ancak metastaz yapmış tümörlerde bile prognoz adeno karsinomlara göre daha iyidir.

Fonksiyonel olan tümörlerin en sık görüleni insülinomalardır, bunları giderek azalan sıklıkla olmak üzere gastrinomalar, glukagonomalar, VIPomalar, somatostatinomalar ve diğer nadir görülenler izler.

Hormonal olarak sessiz tümörler nonfonksiyonel olabilir ya da bu tümörlerde fonksiyonel olarak etkisiz prekürsör hormon üretiyor olabilir veya hormon üretiyordur ancak ürettiği miktar semptoma yol açacak kadar değildir. Nonfonksiyonel tümörlerde semptomatoloji pankreas kanserine benzer, karın ağrısı, kilo kaybı, bulantı, kusma, sırt ağrısı, pankreatit ve sarılık görülebilir, abdominal kitle saptanabilir. 

İNSÜLÜNOMA

Pankreasın insülin salgılayan beta hücrelerinden köken alırlar. Pankreasın en sık görülen fonksiyonel nöroendokrin tümörüdür. Görülme sıklığı 0.4-0.12/100000/yıl oranındadır. Olguların %90’dan fazlasında tümör küçük, soliter ve selimdir. MEN 1 sendromunda daima birden fazladır. Olguların %10’dan azı malign özellik gösterebilir. Olguların çok büyük bir kısmında tümör pankreas parankimi içerisinde sınırlıdır ve glandın heryerine eşit dağılım gösterir. %3 kadar olguda ektopik yerleşim sözkonusudur, bu durumda yerleşim yeri sıklıkla duodenum duvarıdır.

Aşırı insülin salınımına bağlı olarak gelişen hipoglisemi semptomları ile kendini gösterir. Hastalarda konfüzyon, davranışsal değişiklikler, göz kararması, halsizlik, konvülzyon gibi semptomlar vardır, koma ve ölüme neden olabilir. Whipple triadı olarak adlandırılan bulgular tanı koydurucudur. Bu bulgular, hipoglisemi semptomları, kan glukoz düzeyinin düşük oluşu ve glukoz verilmesi ile semptomların düzelmesidir. 

Biyokimyasal olarak tanı konulduktan sonra lokalizasyon çalışmaları yapılmalıdır. Tüm pankreas glandındaki dağılımı eşit olduğundan yapılacak kör rezeksiyonlar %50 başarısızlıkla sonuçlanacaktır. Lokalizasyon saptandıktan sonra cerrahi tedavi uygulanır ki bu en iyi ve en başarılı seçenektir.

Çoğu kez soliter ve küçük olduğundan dolayı enükleasyon tercih edilecek yöntem olabilir, bu işlem laparoskopik olarakta yapılabilir. Ancak enükleasyon için lezyon pankreatik kanal ve çevre vasküler yapılara 2-3 mm uzaklıkta olmalıdır. Daha büyük tümörlerde distal pankreatektomi ya da pankreatikoduedenektomi uygulamak gerekebilir.

GASTRİNOMA

İkinci en sık görülen fonksiyonel nöroendokrin tümördür, buna karşın ancak insülinomaların yarı sıklığında görülürler. Sıklıkla 5-6. dekatlarda görülürler. Hafifçe kadınlarda daha sık görülür. Tanı konduğunda bile olguların %50-60’ında karaciğer metastazı tespit edilir.

Klinik tabloya yol açan gastrindir. Hastaların %90’ında tipik peptik ülser yakınmaları vardır, %40 olguda aşırı asid salınımı nedeniyle diare vardır. Yine aşırı mide asidi nedeniyle barsak pH’sı düşmekte, mukoza epiteli zarar görmekte ve buna bağlı olarakta malabsorbsiyon ortaya çıkmaktadır.

Ortaya çıkması ile tanı konması arasında genellikle uzun süre geçer, bu süre yaklaşık 5 yıldır. Bu nedenle diarenin eşlik ettiği, peptik ülser ve gastroözofageal reflü olgularınnda özellikle endokrinopatilerin olduğu (bireysel ya da ailesel) durumlarda mutlaka gastrinomalardan şüphe edilmelidir.

Gastrinomaların %90’ı gastrinoma üçgeninde bulunur. Açlık serum gastrin düzeyi 1000 pg/ml üzerindedir, ayrıca açlık mide pH’sı 2 den azdır.

Asid hipersekresyonuna bağlı semptomlar proton pompa inhibitörleri (PPI) ile kontrol altına alınabilir, bu nedenle tedavide artık parietal hücre vagotomisi ya da total gastrektomiler genellikle gereksizdir. Gerekli PPI dozu, klasik peptik ülser olgularına göre genellikle çok daha yüksektir. Tedavide ortalama 80mg omeprazol tedavisi uygulanır. Semptomatik kontrol sağlansa bile, tümörün lokalize edilebildiği ve cerrahi girişeme uygun tüm hastalarda cerrahi tedavi uygulanmalıdır. Cerrahi girişim ile potansiyel kür şansı elde edilir. Cerrahi tedavi uygulanmayan olgularda 15 yıllık yaşam şansı %74 iken, cerrahi tedavi ile bu oran %98’e yükselmektedir. 

GLUKAGONOMA

İlk kez 1942’de pankreatik tümör ve eşlik eden cilt hastalığı olarak tanımlanmıştır. Klasik klinik tablosu diabet, dermatit, depresyon ve derin ven trombozundan oluşur.

Glukagonun glukoz, yağ ve protein metabolizmasında önemli etkileri vardır. Karaciğerde glukoneogenezi stimule ederken, glikolizi inhibe eder. Kaslarda kas yıkımını arttırarak glukoneogenezde rol alan alanin ve glutamin aminoasidlerinin karaciğere gönderilmesini uyarır. Hiperglukagonoma durumunda diabet gelişir.

Deride nekrolitik migratuar eritem olarak bilinen döküntüler tipiktir ve bu lezyonlar hiperglukagonamaya bağlı diğer semptomlardan çok daha önce çıkar. Olguların %70’inde bu lezyonlar vardır. Tedavi sonrası glukagon seviyeleri düzeldiğinde cilt lezyonlarıda genellikle düzelir. Bu olgularda glukagon seviyesi genellikle 500pg/ml’den fazladır.

Tanı konduğunda tümör genellikle büyümüştür ve çapı çoğu kez 4 cm’den büyüktür, olguların %50’sinde metastaz vardır. Sıklıkla distal pankreas yerleşimlidirler. Metastaz varlığında bile prognozu iyidir. Somatostatin analogları semptomatolojiyi düzeltmede yararlıdır. Bu tedavi ile ağrı, diare ve kilo kaybı kontrol altına alınabilirse de diabeti kontrol edemez.

VIPoma

Vazoaktif intestinal peptid (VIP) salgılayan PNT’leridir. VIP barsak lümenine sıvı ve elektrolit sekresyonunu stimule eder. Aşırı sekresyonu ile hastada sulu diare ve vücuttan su, NaCl ve potasyum kaybına yol açar.

Tedavide ilk basamak olarak dehidratasyon ve elektrolit dengesizlikleri düzeltilmelidir. Diarenin önlenmesinde somatostatin analogları çok etkilidir.

Diğer PNT’lerinde olduğu gibi bunlarda da tümörün rezeksiyonu tek kür şansıdır. Metastaz varlığında bile rezeksiyon planlanmalıdır. Debulking işlemi bile postoperatif VIP hipersekresyonunun tedavisini kolaylaştırır.

SOMATOSTATİNOMA

Somatostatin pankreas delta hücrelerinden üretilir, parakrin etki ile pankreas adacık hücrelerinden insülin ve glukagon sekresyonunu inhibe eder. Ayrıca kolesistokinin ile yönetilen pankreas enzimlerinide inhibe etmektedir. Bu etkileri nedeniyle hipersekresyonu halinde diabet, malabsorbsiyon, stetore ve safra kesesi kontraktilitesi azaldığı için safra taşları oluşumuna yol açar. Bu klinik tablolar nonspesifik olduğundan dolayı bu tümörler genellikle rastlantısal  olarak tespit edilirler.somatostatin düzeyinin 14mol/L üzerinde saptanması ile tanı kesinleştirilir. Sıklıkla tanı konduğunda metastaz yapmıştır. Medikal tedavisinde somatostatin analogları kullanılır.

SINIFLANDIRMA

WHO’nun yeni sınıflandırmasında gastro-entero-pankreatik nöroendokrin tümörler (GEP-NT) birlikte değerlendirilmektedir. Bu sınıflandırma histopatolojik kriterlere göre (çap, invazyon, mitoz sayısı, Kİ-67 indeksi) yapılmaktadır. 

Buna göre tümörler; iyi differansiye ve selim ya da belirsiz davranışlı (G1), iyi differansiye ve düşük grade malign davranışlı (G2) ve az differansiye ve yüksek grade malign davranışlı (G3) tümörler olarak sınıflandırılmaktadır. Sadece G1 tümörler carcinoid olarak tanımlanmaktadır. Nöroendokrin karsinoma terimi ise tüm az differansiye tümörler için kullanılmaktadır.

Az differansiye tümörlerin klinik seyri hızlı ve agresiftir, buna karşın iyi differansiye olanlar genellikle çok daha iyi prognoza sahiptir. Ancak iyi differansiye olanlarda homojen bir grup değildir, farklı oranda agresiflik gösterirler.

EVRELEME

Bugün kabul edilen TNM evrelemesi tablo 3’de verilmiştir.

Modifiye ENETS-TNM sistemi hastalık evresi ile survi arasında ilişki kurmaktadır. Buna göre 5 yıllık yaşam şansı evre 1 hastalıkta (tümör < 4cm, pankreasa sınırlı) %100, evre 2 hastalıkta (tümör > 4 cm, pankreasa sınırlı) %93, evre 3 hastalıkta (çevre ddoku invazyonu, lenf metastazı) %65 ve evre 4 hastalıkta (metastatik) %15 olarak bildirilmektedir.

Tüm PNT’leri birlikte düşünüldüğünde hastaların ortalama 5 yıllık yaşam şansı %15-61 ortalama %42 olarak belirtilmektedir. Metastatik tümörlerde tanı konduktan sonraki ortalama yaşam süresi 23 ay olarak bildirilmektedir.

TANI

Nöroendokrin tümörden şüphe edildiğinde tam bir biyokimyasal inceleme yapılmalı ve bu incelemeye mutlaka pankreastan salgılanan hormonlarda dahil edilmelidir. Bu sayede tümörün fonksiyonel olup olmadığı ortaya konulacaktır. Tanı için biyokimyasal analiz dışında tümör belirteçlerinin önemli rolü vardır. Bu belirteçler, özellikle nonfonksiyonel PNT’lerinde olmak üzere, hem tanı hem prognoz açısından belirleyicidir. Bunlardan plazma kromogranin A (CgA) düzeyi en yaygın kullanılanıdır. Olguların %88-100’ünde tespit edilir. Diğer belirteçlerde plazma nonspesifik enolaz, (olguların %83-100’ünde tespit edilir), pankreatik polipeptid (pp), pankreastatin, sinaptofizin ve alfa ve beta human karyonik gonadotropindir (olguların %25-40’ında tespit edilir).

Kromogranin A düzeyinin yüksek oluşu, kötü prognoza işaret eder, ancak tedavi sonrası erken ve hızlı  düşmesi tedaviden beklenen başarının yüksek olacağına işaret eder. Yine CgA’nın tanı sensitivitesi, lokalize ve erken evre tümörlerde %50’den az iken, metastatik tümörlerde bu oran %60-100’e çıkar. Tümör yükünü yansıttığından, nüks açısından değerlendirme esnasındada kullanılabilir.

TANI VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

Abdominal ultrasonografi (US), ucuz ve kolay ulaşılabilir olduğundan, tanı için genellikle ilk başvurulan yöntem olmaktadır, buna karşın yöntemin sensitivitesi, yapan kişiye bağımlı olarak %9-64 arasında değişmektedir. Bu nedenle genellikle yeterli olmaz.

Bilgisayarlı Tomografi (BT), multifazik kontrastlı teknik, PNT’lerinin tanısı için en önemli görüntüleme yöntemidir. Sensitivitesi %80’in üzerindedir. Ancak sensitivite 2cm’den küçük tümörlerde azalmaktadır. Semptomatik ancak fonksiyonel olmayan tümörler, VIPomalar ve glukagonomalar genellikle tanı konduğu sırada 3 cm’den büyük boyutta olduklarından, bu tümörler de yöntemin sensitivitesi %100’lere ulaşmaktadır. Arteriyel ve venöz fazların alındığı görüntülerde, pankreatik kitle yanısıra peripankreatik vasküler anatominin ortaya konulabilmesi yöntemin avantajıdır.. Oral kontrastlı çekimlerde duodenumun optimal görüntülemesi elde edilir ki, bu duodenal gastrinomaların tanısında çok önemlidir.

Manyetik Rezonans İncelemelerde (MRI), PNT’leri tipik olarak T1 serilerde hipointens ve T2 serilerde ise hiperintens sinyal verirler. Tanı için BT’nin alternatifidir. Metastatik hastalıkta, hepatik metastazları göstermede BT ve somatostatin sintigrafisine göre daha üstündür. Yöntemin sensitivitesi yine tümör büyüklüğü ile yakın ilişkilidir. Godolinium ile yapılan çekimlerde 1 cm’den küçük tümörler saptanamamaktadır ve 1-2 cm boyutundaki lezyonların ise ancak %50’si tespit edilmektedir. Büyük tümörler kontrastsız çekimler ile de tespit edilirler.

Endoskopik ultrasonografi (EUS); ile pankreasın yüksek rezolüsyonlu görüntülemesi elde edilebilmektedir. Tümör saptamadaki sensitivitesi çok yüksektir (%79-82), 2-3 mm boyutundaki tümörler bile tespit edilebilmektedir. Peripankreatik lenf nodu metastazları yanı sıra duodenum duvarında yerleşmiş gastrinomaların tespit edilmesinde üstünlükleri vardır. Pankreas başındaki lezyonlar, distaldekilere oranla daha kolay tespit edilirler. Yine yöntemin önemli avantajlarından biri, inceleme esnasında ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilmesi ve histolojik tanının konulabilmesidir. Yöntemin en önemli dezavantajı, çok deneyimli endoskopiste bağımlı olmasıdır. 

Somatostatin Reseptör Sintigrafisi (SRS); PNT’lerinin büyük bölümü, özellikle alttip 2, somatostatin reseptörü içerir. Bu nedenle bu kitleler radyoaktif işaretli (indium 111) somatostatin analogları ile görüntülenebilmektedir. Gastrinoma, glukagonoma ve nonfonksiyonel PNT’lerin tespitinde çok etkindir. Buna karşın insülinomalar ve az differansiye tümörlerde, somatostatin reseptör ekspresyonu düşüktür ve bu nedenle, SRS ile gösterilmeleri daha zordur. 

Yöntemin doğruluk oranları, single foton emisyonlu BT ile kombine edildiğinde (SPECT) çok daha fazla artırılmaktadır. Bu yöntemde somatostatin analogları flor-18 veya galyum-68 gibi PET izotopları ile işaretlenmektedir. Böylece karın içindeki fizyolojik/patolojik tutulum alanlarının ayırıcı tanısı çok daha doğru biçimde yapılmaktadır.

Hormonal olarak aktif ancak radyolojik yöntemler ile tespit edilemeyen tümörlerde, tümör lokalizasyonunu saptamak ve tedavi planlamak için invaziv yöntemlerin kullanılması gerekir. Bu durumlarda arteriyel stimülasyon ve venöz örnekleme yöntemlerine başvurmak gerekir. 

TEDAVİ

PNT’lerin tedavisi, semptomların şiddeti, tümörün differansiyasyonu ve tümörün evresi göz önüne alınarak planlanır. Tedavi amacı küratif olmalıdır, ancak semptomların yokluğunda, özellikle fonksiyonel olmayan PNT’lerinde tanı gecikmesi kaçınılmazdır. İleri evre hastalıkta palyatif girişimlere başvurulur.

Cerrahi Tedavi

Belirgin cerrrahi girişim için kontrendikasyonu olan veya yaygın metastazları olan olgular dışında ki, tüm hastalar için küratif cerrahi girişim planlanmalıdır. Primer tümör ve bölgesel lenf nodlarının küratif rezeksiyonu ile oldukça başarılı sonuçlar elde edilebilir. Lokalize, rejional ya da metastatik hastalıkta cerrahi tedavi ile belirgin biçimde daha yaşam süresi elde edilir (141 ay/35 ay). Bu olgularda 5 yıllık yaşam beklentisi % 75’ten fazla olarak bildirilmiştir. Lenf nodlarında tutulum olması prognozu kötü etkilemektedir. İleri evre hastalıkta rezeksiyondan sonra rezidüel tümör kalması durumunda prognoz kötüdür.

Seçilecek cerrahi girişim doğrudan tümör büyüklüğü ve lokalizasyonu ile ilişkilidir. Pankreas kuyruk ve gövdesinde yerleşmiş olgularda distal pankreatektomi ve pankreas baş bölgesinde yerleşmiş tümörlerde Whipple ameliyatı gerekecektir.

İnsülinoma gibi, selim fonksiyonel PNT’lerinde, tümör çapı 2 cm den küçükse enükleasyon işlemi yeterli olacaktır, ana pankreatik kanala yakın lezyonlarda ise pankreatektomiler (santal, distal) gerekebilir. Bu olgularda cerrahi tedavi ile %85-95 kür elde edilir.

Hepatik metastazlara yaklaşım; PNT’leri metastazlarını en sık karaciğere yaparlar ve bu metastazlar hastalığa bağlı mortalitenin en önemli nedenidir. Karaciğer metastazlarını rezeksiyonu olguların %90’dan fazlasında belirgin yarar sağlar. Metastaz rezeksiyonunu takiben beklenen beş yıllık yaşam oranları %60 civarındadır, bu oran ameliyat edilmemiş olgularda ancak %30’lar dolayındadır.

Radikal cerrahi girişim uygulanmış ancak hepatik metastazları cerrahi girişime uygun olmayan olgularda hepatik arter embolizasyonuna başvurulabilir. İşlem gelfoam ile yapılabileceği gibi, doksorubicin, sisplatin ya da streptozocin gibi sitotoksik ajanlar ile  (kemoembolizasyon) veya yttrium-90 gibi radyoaktif izotoplar kullanılarak (radyoembolizasyon) yapılabilir.

Çok sayıda hepatik metastaz olması durumunda tek başına ya da cerrahiyle kombine halde hem radyofrekans ablasyonu, hem de cryoablasyon yöntemleri kullanılabilir.

Sistemik Tedaviler:

Somatostatin analogları (octreotid)

Olguların %80’inde tümör, yüksek oranda somatostatin reseptörü içerdiğinden, radyoaktif işaretli somatostatin analogları ile hedefe yöneltilmiş radyoterapi uygulanabilmektedir. Bu amaçla kullanılan radyoaktif maddeler, indium, yttrium ve lutetiumdur. Yöntemle belirgin semptomatik düzelme ve tümör regresyonu elde edilebilmektedir.

Everolimus : mamalian target of rapamycin (mTOR) tümör büyümesini, proliferasyonunu ve apopitosisini regüle etmektedir. Everolimus, mTOR inhibitörüdür. İleri evre diğer tedavi yöntemleri için şansı kalmamış olgularda kullanılmaktadır. Sürvi üzerine olumlu etkileri bildirilmektedir.

Sunitinib: tümör dokusunda anjiogenezi stimule eden, trombosit kökenli büyüme faktörü, kök hücre faktörü ve vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) reseptörleri yüksek oranda bulunur. Sunitinib, VEGF reseptörlerine karşı aktivite gösteren tirozin kinaz inhibitörlerinden biridir. Yine ileri evre olguların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır.

Bevacizumab: VEGF inhibe edici monoklonal antikordur. Yine nöroendokrin tümörlerin tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır.

Sistemik kemoterapi: Az differansiye ve hızlı büyüyen tümörlerin tedavisinde öncelikli olarak neo adjuvan kemoterapi uygulanabilir. Streptozocin ve doxorubicin ya da streptozocin ve flurouracil kombinasyonları ile biyokimyasal ve radyolojik regresyon elde edilebilmektedir.